中东呼吸综合征病例诊疗方案（2014年版）

　  一、前言

　　2012年9月首次报告了2例临床表现类似于SARS的新型冠状病毒感染病例。2013 年5月23日，世界卫生组织（WHO）将这种新型冠状病毒感染疾病命名为“中东呼吸综合征”(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)。截至2014年7月23日，全球共有21个国家累计报告中东呼吸综合征实验室确诊病例837例，死亡291例，病死率34.8%。部分国家出现聚集性疫情和医务人员感染。根据目前已知的病毒学、临床和流行病学资料，中东呼吸综合征冠状病毒已具备有限的人传人能力，但无证据表明该病毒具有持续人传人的能力。

　　根据WHO通报的MERS疫情，结合文献报道，对《中东呼吸综合征病例诊疗方案（2013年第1版）》进行修订。

　　二、病原学

中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）属于冠状病毒科,β类冠状病毒的2c亚群，是一种具有包膜、基因组为线性非节段单股正链的RNA病毒。病毒粒子呈球形，直径为120-160 nm。基因组全长约30kb。目前已经完成多株MERS-CoV的全基因组序列测定，从基因组序列分析， MERS-CoV与SARS基因组相似性为55%左右。中东呼吸综合征冠状病毒受体同SARS完全不同，SARS冠状病毒受体为血管紧张素转换酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）,表达该受体的细胞主要位于人的肺部组织，而人的上呼吸道组织很少分布。中东呼吸综合征冠状病毒受体为二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP4, 也称为CD26），该受体与ACE2类似，主要分布于人深部呼吸道组织，可以部分解释中东呼吸综合征冠状病毒临床症状严重性。2014年分别从沙特地区一个MERS-CoV感染病人及其发病前接触过的单峰骆驼体内分离出基因序列完全相同的MERS-CoV，同时在埃及、卡塔尔和沙特其他地区的骆驼中也分离到和人感染病例分离病毒株相匹配的病毒，并在非洲和中东的骆驼中发现MERS-CoV抗体，因而骆驼可能是人类感染来源。但不排除蝙蝠或其他动物也可能是中东呼吸综合征冠状病毒的自然宿主。

　　由于该病毒被发现时间较短，其病原学特征尚不完全清楚，病毒结构、性状、生物学和分子生物学特征还有待于进一步的研究。

　　三、流行病学

　　截至到2014年7月23日，已在中东地区（9个：沙特、阿联酋、约旦、卡塔尔、科威特、阿曼、也门、黎巴嫩和伊朗）、欧洲（6个：法国、德国、意大利、英国、希腊和荷兰）、非洲（3个：突尼斯、埃及和阿尔及利亚）、亚洲（2个：马来西亚、菲律宾）与美洲（1个：美国）等21个国家报告病例。2014年4月报告病例数急剧上升，5月份以来已迅速下降。近期增加的病例主要集中在中东地区，也输入到中东外多个国家，通过朝觐发生的病例有增加趋势；少数输入病例导致了二代病例发生，二代病例多为轻症和无症状感染；医疗机构通过人际传播发生的感染占很大比例。综合目前已知的流行病学资料，病例确切的感染来源不明，骆驼为可能感染来源。存在家庭聚集和医院感染现象，表明已出现人际间传播，但尚无社区持续人传人证据。

　　由于我国与中东地区存在商务、宗教交流、旅游等一定规模人员往来，存在疫情输入风险。尽管输入性疫情引发我国境内大范围播散的风险较低，但仍应当密切监测来自疫情发生地的输入性病例。

　　四、发病机制和病理

　　MERS的发病机制可能与SARS有相似之处，可发生急性呼吸窘迫综合征和急性肾功能衰竭等多器官功能衰竭。冠状病毒入侵首先通过表面的S蛋白和（或）HE蛋白与宿主细胞的表面受体相结合。第一群冠状病毒（HCoV-229E）能特异地与人类氨肽酶N(aminopeptidase)结合。第二群冠状病毒（如HCoV-NL63和SARS-CoV）与ACE2 结合，还可同时与9-O-乙酰神经氨酸分子结合。中东呼吸综合征冠状病毒的受体则为DPP4。病理主要表现为：肺充血和炎性渗出、双肺散在分布结节和间质性肺炎。从目前中东呼吸综合征病例的发展进程来看，可能存在过度炎症反应。其详细机制仍有待于在临床实践和基础研究中进一步阐明。

　　五、临床表现和实验室检查

　　（一）临床表现。

　　1.潜伏期。据WHO报道，该病的潜伏期为2-14天。

　　2.临床表现。主要表现为发热、畏寒/寒战、干咳、气短、头痛和肌痛。其他症状包括咽痛、鼻塞、恶心、呕吐、头晕、咯痰、腹泻和腹痛。重症患者往往开始表现为发热伴上呼吸道症状，但是在一周内快速进展为重症肺炎，伴有呼吸衰竭、休克、急性肾功能衰竭、凝血功能障碍和血小板减少。

　　根据WHO公布的病例信息，28.6%的病例无临床症状或仅表现为轻微的呼吸道症状，无发热、腹泻和肺炎。

　　（二）影像学表现。

　　发生肺炎者影像学检查根据病情的不同阶段可表现为单侧至双侧的肺部影像学改变，主要特点为胸膜下和基底部分布，磨玻璃影为主，可出现实变影。

　　（三）实验室检查。

　　1.一般实验室检查。

　　（1）血常规：白细胞总数一般不高，可伴有淋巴细胞减少。

　　（2）血生化检查。部分患者肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。

　　2.病原学相关检查。

　　主要包括病毒分离、病毒核酸检测。病毒分离为实验室检测的“金标准”；病毒核酸检测可以用于早期诊断。及时留取多种标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰或肺组织，以及血液和粪便）进行检测，其中以下呼吸道标本阳性检出率更高。

　　（1）病毒核酸检测。以RT-PCR（最好采用real-time RT-PCR）法检测呼吸道标本中的MERS冠状病毒核酸。

　　（2）病毒分离培养。可从呼吸道标本中分离出MERS冠状病毒,但一般呼吸道冠状病毒在细胞中分离培养较为困难。

　　六、临床诊断

　　（一）疑似病例。

　　患者符合流行病学史和临床表现，但尚无实验室确认依据。

　　1.流行病学史。发病前14天内有中东地区旅游或居住史；或与疑似/临床诊断/确诊病例有密切接触史。

　　2.临床表现。难以用其他病原感染解释的发热（体温≥38℃）伴呼吸道症状。

　　（二）临床诊断病例。

　　1.满足疑似病例标准，仅有实验室阳性筛查结果（如仅呈单靶标PCR或单份血清抗体阳性）的患者。

　　2.满足疑似病例标准，因仅有单份采集或处理不当的标本而导致实验室检测结果阴性或无法判断结果的患者。

　　（三）确诊病例。

　　疑似和临床诊断病例具备下述4项之一，可确诊为中东呼吸综合征实验室确诊病例：

　　1.至少双靶标PCR检测阳性。

　　2.单个靶标PCR阳性产物，经基因测序确认。

　　3.从呼吸道标本中分离出中东呼吸综合征冠状病毒。

　　4.恢复期血清中东呼吸综合征冠状病毒抗体较急性期血清抗体水平阳转或呈4倍以上升高。

　　（四）无症状感染者。

　　无临床症状，但具备实验室确诊依据4项之一者。

　　七、鉴别诊断

　　主要与流感病毒、SARS冠状病毒等呼吸道病毒和细菌等所致的肺炎进行鉴别。

　　八、治疗

　　（一）基本原则。

　　1.根据病情严重程度评估确定治疗场所：疑似、临床诊断和确诊病例应在具备有效隔离和防护条件的医院隔离治疗；危重病例应尽早入ICU治疗。转运过程中严格采取隔离防护措施。

　　2.一般治疗与密切监测。

　　（1）卧床休息，维持水、电解质平衡，密切监测病情变化。

　　（2）定期复查血常规、尿常规、血气分析、血生化及胸部影像。

　　（3）根据氧饱和度的变化，及时给予有效氧疗措施，包括鼻导管、面罩给氧，必要时应进行无创或有创通气等措施。

　　3.抗病毒治疗。目前尚无明确有效的抗MERS冠状病毒药物。体外试验表明，干扰素-α具有一定抗病毒作用。

　　4.抗菌药物治疗。避免盲目或不恰当使用抗菌药物，加强细菌学监测，出现继发细菌感染时应用抗菌药物。

　　5.中医中药治疗。依据中医学“温病、外感热病、风温肺热病”等病证辨证论治：

　　（1）邪犯肺卫证。

　　主症：咽痛、鼻塞、头身痛，或伴发热恶寒，咳喘等。

　　治法：解表宣肺，清热利烟。

　　推荐方剂：柴葛解肌汤合银翘散。常用药物柴胡、葛根、荆芥、赤芍、银花、连翘、牛蒡子、桔梗、黄芩等。

　　（2）邪热闭肺证。

　　主症：高热，咳嗽，喘闷，气急、黄痰，腹胀便秘等。

　　治法：清热宣肺，通腑解毒。

　　推荐方剂：麻杏甘石汤合桃仁承气汤。常用药物麻黄、生石膏、杏仁、桃仁、桂枝、全瓜蒌、生大黄、桑白皮、人参等。

　　（3）正脱邪陷证。

　　主症：高热或突然汗出伴喘促加重，或咳吐血痰，或伴见神昏，四末不温，少尿或尿闭等。

　　治法：扶正固脱，解毒开窍。

　　推荐方剂：生脉散合参附汤加服安宫牛黄丸。常用药物：人参、制附片、麦冬、五味子、山萸肉、安宫牛黄丸等。

　　（4）正虚邪恋证。

　　主症：恢复期低热，咳嗽，乏力倦怠等。

　　治法：扶正祛邪。

　　推荐方剂：补中益气汤加减。常用药物党参、黄芪、当归、陈皮、麦冬、五味子、玉竹等。

　　（二）重症病例的治疗建议。

　　重症和危重症病例的治疗原则是在对症治疗的基础上，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。实施有效的呼吸支持（包括氧疗、无创／有创机械通气）、循环支持、肝脏和肾脏支持等。有创机械通气治疗效果差的危重症病例，有条件的医院可实施体外膜氧合支持技术。维持重症和危重症病例的胃肠道功能，适时使用微生态调节制剂。详见国家卫生计生委重症流感病例治疗措施。

　　九、出院标准

　　体温基本正常、临床症状好转，病原学检测连续两次阴性，可出院或转至其他相应科室治疗其他疾病。